Intoxicación por alcoholes- Parte III

Roldán 1 , C. Frauca 2 , A. Dueñas 3

1. Servicio de Medicina Intensiva. Hospital de Navarra.
2. Servicio de Urgencias. Hospital de Navarra.
3. Unidad Regional de Toxicología Clínica. Hospital del Río Ortega. Valladolid

METANOL

El metanol es un líquido incoloro y volátil a temperatura ambiente. Por sí mismo es inofensivo, pero sus metabolitos son tóxicos. Su uso es muy habitual en la industria, laboratorios y en el propio hogar con alcohol de quemar o formando parte de productos comerciales. Además, existe un uso fraudulento de esta sustancia como sustituto del etanol en bebidas alcohólicas fabricadas clandestinamente. La vía más habitual de intoxicación aguda es la oral. La dosis mínima letal se considera que es de 30 ml de metanol puro, aunque en la bibliografía se barajan cifras muy dispares en relación con la dosis tóxica (que produce ceguera) y/o mortal, existiendo una gran variabilidad interindividual a este respecto. Independientemente de cual sea la dosis letal la mortalidad por metanol es muy alta (hasta un 50%).

Fisiopatología

El metanol es biotransformado en el hígado 7-9 , oxidándose merced a la alcoholdeshidrogenasa dando formaldehído, el cual es rápidamente convertido, por la aldehídodeshidrogenasa, en ácido fórmico. Éste último, mediante una oxidación dependiente del folato, se convertirá en anhídrido carbónico y agua. En la toxocinética del metanol interesa fijarse en un detalle: el etanol tiene una afinidad por la alcoholdeshidrogenasa unas 10-20 veces superior al metanol, de ahí su eficacia como antídoto.

Los efectos tóxicos de la sobredosis de metanol se deben a la formación de estos dos metabolitos, ya que el alcohol metílico per se sólo produce depresión del SNC. Aunque en un principio se señaló que el formaldehído desempeñaba un papel preponderante en la toxicidad ocular, estudios posteriores demostraron que, por su rápida transformación en ácido fórmico, carecía de tal papel patogénico. Por tanto, el ácido fórmico será el principal responsable de la toxicidad ocular, y de la acidosis metabólica anión gap elevado.

Clínica

El inicio de la sintomatología varía extraordinariamente, entre 40 minutos a 72 horas, aunque lo habitual suele ser que aparezcan los síntomas en las primeras 12-24 horas (antes el enfermo padece una especie de borrachera) 7-9 . El criterio clínico de intoxicación grave por metanol es la ceguera. Los síntomas y signos de la intoxicación por vía oral generalmente afectan al SNC, tracto gastrointestinal, ojos y pueden agruparse en:

 – Sistema Nervioso Central: en la intoxicación leve o moderada se produce cefalea, mareo, letargia, ataxia o simplemente un estado de embriaguez similar al de la intoxicación etílica. En casos graves pueden aparecer convulsiones, coma y edema cerebral.

– Afectación ocular: hay pérdida de la agudeza visual con edema de papila. Además, puede aparecer nistagmus y alteraciones de los reflejos pupilares. Asimismo, puede desarrollarse pérdida de visión y ceguera irreversible por atrofia del nervio óptico.

– Gastrointestinales: debido a su acción ligeramente irritante, se producen náuseas, vómitos y dolor abdominal; en un segundo tiempo pueden presentarse manifestaciones clinico-biológicas de pancreatitis aguda, con aumento de transaminasas y enzimas pancreáticos.

– Otras manifestaciones: la aparición, a veces poco clara, de disnea o taquipnea, puede reflejar la presencia de una acidosis metabólica normoclorémica con hiato aniónico elevado. En ocasiones se percibe un olor de la orina a formaldehído.

Diagnóstico

El diagnóstico temprano de la certeza de una intoxicación aguda por un producto que contenga metanol 9 viene dado por la demostración analítica de su presencia en el plasma del paciente, técnica por otra parte no disponible en la mayoría de los hospitales españoles. Debido al período de latencia y/o a los escasos síntomas iniciales, fáciles de confundir con una simple intoxicación etílica, se deberá pensar en intentos de suicidio o en accidentes domésticos cuando el paciente presente acidosis metabólica intensa y rebelde al tratamiento y también se le aprecie aumento del hiato aniónico y osmolar. 

El diagnóstico diferencial debe plantearse con todas aquellas causas que produzcan una acidosis metabólica con anión gap y osmol gap aumentado (intoxicación por salicilatos, etilenglicol, cetoacidosis alcohólica, etc.).

Hoy en día se puede hacer un diagnóstico rápido de la ingesta de metanol pura (sin asociar etanol) mediante kits comerciales basados en la detección de alcohol deshidrogenasa y alcohol oxidasa.

En todos los casos de sospecha de intoxicación o para valorarla, será necesaria solicitar una analítica general, y una gasometría, y calcular el anión gap (> 16 mmol/L) y el osmolgap (> 25 mOsm/Kg). También deberemos solicitar niveles de etanol, para determinar si hubo coingesta. 

La dosis tóxica es de 10-30 ml, considerándose potencialmente letal una dosis de 60-240 ml. Los niveles plasmáticos tóxicos son superiores a 0,2 g/l, y potencialmente mortales los que superan 1 g/L.

El pronóstico mejora si la dosis ingerida ha sido fraccionada en el tiempo, si de forma simultánea se ha ingerido alcohol etílico o si se aplica tempranamente el tratamiento adecuado.

Tratamiento

La ingestión de metanol debe considerarse siempre como una intoxicación muy grave, en la que es preferible una excesiva toma de precauciones o actuaciones a la posterior lamentación por una inhibición terapéutica. Por tanto, a la hora de tratarla10 se aconseja iniciar la administración de su antídoto (etanol) cuando sospechemos una intoxicación de metanol importante (> 30 ml en adultos y > 0,4ml/kg en niños) y/o ante al presencia de una acidosis metabólica y/o clínica, aunque no conozcamos la dosis ingerida ni los niveles de metanol.

Lavado gástrico

El lavado gástrico es eficaz en todos los pacientes que acudan dentro de las 1-2 horas post-ingestión. El carbón activado no es eficaz en la intoxicación por metanol, ni tampoco los laxantes o los catárticos.

Etanol

El alcohol etílico es el tratamiento antidótico de elección, aunque hoy en día se dispone de otro antídoto: fomepizol o 4-metilpirazol. El etanol actúa bloqueando la formación de los dos metabolitos (formaldehído y ácido fórmico), responsables de la toxicidad, debido a su alta afinidad por la alcoholdeshidrogenasa (ADH). Para que dicho efecto se ejerza de forma adecuada, se deben mantener unos niveles de etanol en plasma de 1-1,5 mg/ml (100-150 mg/100 ml). Este tratamiento requiere la monitorización de los valores plasmáticos de etanol, ya que existen variaciones interindividuales en su metabolismo y hay cierta dificultad para mantener los valores adecuados, sobre todo cuando se realiza hemodiálisis junto con la administración de etanol. 

El etanol puede administrarse por vía oral o intravenosa (vía central por elevada hiperosmolaridad de la perfusión), aunque se recomienda la vía intravenosa, pues estos pacientes con frecuencia padecen gastritis, náuseas y vómitos, con el consiguiente peligro de broncoaspiración. Para cualquiera de las dos vías es necesario diluir el alcohol etílico absoluto; si es por vía oral se diluye con agua hasta llegar a una concentración del 20-30%, y en el caso de la vía intravenosa se diluye en suero glucosado hasta llegar al 5-10%. Una pauta podría ser la siguiente, para una persona de 70 Kg.

• Dosis de ataque: 1 ml de alcohol etílico absoluto por kilogramo de peso.

1 ml/Kg x 70 kg = 70 ml de etanol al 100%.

– Vía oral: whisky 40%: 175 ml de whisky más 175 de agua para que la solución final tenga un concentración de etanol del 20%.

– Vía intravenosa: 70 ml de etanol al 100% + 630 cc de suero glucosado para que la concentración de etanol sea del 10%, a pasar durante 15 minutos.

• Dosis de mantenimiento: 0,16 ml/Kg/hora. Dicha dosis debe multiplicarse (0,20-0,40 ml/Kg/h) durante el tiempo que se mantenga la hemodiálisis, si es que se aplica. Si se trata de un alcohólico crónico, la dosis de mantenimiento es de 0,2 ml/kg/h. La dosis de mantenimiento debe seguirse hasta que las concentraciones de metanol se encuentren por debajo de 20 mg/100 ml, y si no se dispone de este dato, hasta que el enfermo tenga un pH > 7,3 sin ayuda del bicarbonato.

– 0,16 ml/Kg/hora x 70 Kg = 11,2 ml/hora de etanol al 100%.

– Vía oral: whisky 40%: 28 ml/hora de whisky + 28 ml/hora de agua. (Etanol 20%).

– Vía intravenosa: 11,2 ml de etanol al 100% diluidos en 100,8 ml de glucosado, dándose 112 ml de esa mezcla a la hora. (Etanol 10%).

Fomepizol ó 4-metilpirazol

El fomepizol es una sustancia que inhibe competitivamente la ADH, con una afinidad por ésta 80.000 veces superior a la del metanol y 8.000 veces superior a la del etanol, que no tiene efectos hepatotóxicos como su antecesor, el pirazole. Tiene algunas ventajas sobre el etanol: no incrementa la sedación sobre el paciente, tiene menos riesgo de hipoglucemia, menos problemas de exceso de líquidos, menos problemas en pacientes inestables hemodinámicamente, fácil manejo y administración, pudiéndose administrar tanto por vía oral como intravenosa. El gran inconveniente es su elevado precio, pues un tratamiento viene a costar entre 3.000 y 6.000 euros. Su utilización esta aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) para las intoxicaciones agudas por metanol y etilenglicol. En España se obtiene como medicación extranjera ( Antizol ®): 4 viales de 1,5 ml con 1,5 g por vial; precio: 5.756,85 e. Se administrará diluido en suero y a pasar en 30 minutos cada dosis.

• Dosis de ataque: 15 mg/Kg.

• Dosis de mantenimiento: 10 mg/Kg cada 12 horas por 2 días y luego 15 mg/Kg cada 12 horas, hasta normalización del paciente.

En la actualidad y en nuestro medio asistencial, el etanol continúa siendo el tratamiento de las intoxicaciones por metanol o etilenglicol. La falta de datos definitivos sobre la eficacia y la eficiencia del fomepizol determina que no podamos introducir este efectivo antídoto en nuestros protocolos, pero sí debemos estar atentos a nuevas aportaciones que puedan surgir. La única indicación sería una contraindicación absoluta del etanol, como por ejemplo la ingestión concomitante de disulfiram, situación clínica verdaderamente excepcional.

Alcalinización: la administración de bicarbonato sódico 1M 

No sólo mejora la acidosis metabólica, sino que también evita la formación de ácido fórmico. Se debe comenzar su perfusión lo antes posible, cuando el bicarbonato sea inferior a 18 mEq/l. En ocasiones la cantidad necesaria de bicarbonato es elevada (500-1.000 mEq/día), ya que con relativa frecuencia los pacientes presentan un pH inferior a 7,0, que no responde al tratamiento con bicarbonato.

Ácido fólico

Incrementa la degradación del ácido fórmico en H2O y CO2, y puede reducir la gravedad de las lesiones oculares. Dosis: 50 mg/6 horas iv diluido en suero glucosado.

Hemodiálisis

Entre las medidas encaminadas a activar la extracción del metanol, la hemodiálisis es la más útil, ya que depura tanto el metanol como sus metabolitos. La diuresis forzada no es eficaz y la diálisis peritoneal apenas tiene efecto eliminador. Indicaciones de hemodiálisis:

– Concentraciones de metanol > 50 mg/100 ml (0,5 g/l).

– Acidosis metabólica (pH < 7,25) refractaria al tratamiento.

– Manifestaciones visuales.

– Depresión del nivel de conciencia.

– Insuficiencia renal.

La hemodiálisis debe seguirse hasta que la metanolemia sea inferior a 29 mg/100 ml o el pH se mantenga sin ayuda de bicarbonato por encima de 7,3. En caso de no disponer de este dato, debe continuarse durante 10-12 horas. Durante la hemodiálisis se debe seguir administrando etanol, aunque la dosis de mantenimiento sea superior. (0,2-0,4 ml/Kg/h).

ETILENGLICOL

El etilenglicol es un alcohol de estructura similar al alcohol etílico, pero con la adición de un grupo hidroxilo en cada carbono. Es un líquido incoloro, inodoro y no volátil, de amplio uso industrial, tanto como intermedio de síntesis como por su tradicional uso como disolvente y típicamente como anticongelante. Otros glicoles, como el dietilenglicol, trietilenglicol y tetraetilenglicol, son también absorbibles por vía oral y su toxicidad es parecida. Los polietilenglicoles, con peso molecular > 200, y el propilenglicol, se absorben mal por vía digestiva, por lo que se necesitan dosis masivas o administración parenteral para inducir intoxicaciones. Por tanto, la expresión global de glicol o glicoles puede englobar sustancias muy diferentes, por lo que es necesario precisar bien el tipo exacto de producto para prever la toxicidad y decidir el tratamiento adecuado.

La causa más frecuente de intoxicación es la ingesta accidental de líquido anticongelante basado en etilenglicol. En ocasiones este producto es un adulterante de bebidas alcohólicas o es ingerido por pacientes alcohólicos como un sustituto del etanol. También algunos de estos productos se han utilizado como disolventes de productos farmacéuticos en preparaciones tópicas, lo que podría originar intoxicaciones por vía transcutánea.

Fisiopatología

El etilenglicol y sus análogos, son sustancias poco tóxicas per se, hasta que son metabolizadas en el hígado, a través de la alcoholdeshidrogenasa, a glicoaldehído y, posteriormente, a ácido glicólico, ácido glioxílico y ácido oxálico, que son los responsables de la toxicidad.

El signo típico de la intoxicación es la acidosis metabólica con aumento del hiato aniónico y osmolar. A la acidosis contribuyen varios factores, incluyendo los ácidos anteriormente citados y el ácido láctico. El ácido oxálico produce depresión miocárdica y necrosis tubular aguda. El alcohol aldehído, y los ácidos glicólico y glioxílico pueden contribuir a la depresión del SNC y a la toxicidad renal, con hemorragias focales, necrosis cortical, dilatación de túbulos proximales y formación de cristales de oxalato cálcico. La quelación del calcio por el ácido oxálico, produce hipocalcemia.

Clínica

En la clínica 7-9 , tras la ingesta se produce una fase de euforia inicial, como en la intoxicación etílica. Posteriormente aparecen náuseas y vómitos, seguidos de depresión del SNC, asociado a edema cerebral, pudiendo aparecer diversos síntomas como confusión, alucinaciones, convulsiones, coma, rigidez de nuca, temblores, hiporreflexia y tetania. Asimismo, puede haber dolor abdominal y hematemesis. Desde el inicio de los síntomas es posible encontrar acidosis metabólica, aumento del anión gap, aumento del lactato, hipocalcemia, y en ocasiones, hipopotasemia.

Entre las 12-48 horas se afecta el aparato circulatorio y respiratorio y aparece taquicardia, taquipnea, cianosis e hipertensión arterial, edema agudo de pulmón cardiogénico y no cardiogénico, arritmias y muerte, si no se trata. Entre las 24-72 horas después de la ingestión, aparece el fallo renal, secundario a necrosis tubular, edema renal y depósito de cristales de oxalato.

Diagnóstico

Debe sospecharse en todas las situaciones en que, de forma inexplicable, exista acidosis metabólica con aumento del hiato aniónico y osmolar, en que aparezcan los signos y síntomas comentados anteriormente. El diagnóstico se confirmará por la presencia en sangre de etilenglicol.

La evaluación de la gravedad se hace por criterio clínico, la acidosis metabólica, la hipocalcemia, y por la determinación de etilenglicol en sangre. La dosis tóxica es de 50-100 ml de ingestión del producto, y por encima de 100 ml, se considera potencialmente mortal. Una concentración de etilenglicol en sangre entre 0,2-0,5 g/l se considera tóxica y por encima de 1 g/l, potencialmente mortal. La valoración de esta intoxicación puede hacerse también a través de las determinaciones de ácido glicólico. También es útil, la presencia de cristales de oxalato cálcico en el sedimento urinario.

Tratamiento

– Medidas sintomáticas y de soporte vital : corrección de la acidosis metabólica con la administración de bicarbonato sódico. Administrar calcio si las cifras de calcio están bajas o el paciente presenta manifestaciones clínicas debido a la hipocalcemia.

– Prevención de la absorción digestiva : debe practicarse lavado gástrico precoz, siendo eficaz sólo si se realiza dentro de las dos primeras horas post-ingesta. El carbón activado y los catárticos no son eficaces.

– Medidas para frenar la metabolización del etilenglicol: el método más simple y eficaz es la administración de competidor frente a la alcoholdeshidrogenasa, que es el etanol. En todo paciente con posibilidad de haber ingerido más de 50 ml de etilenglicol, que presenta disminución del nivel de conciencia, y/o acidosis metabólica, o niveles de etilenglicol superiores a 2 g/l, está justificado el inicio del tratamiento con etanol, siguiéndose una pauta similar a la utilizada en la intoxicación por metanol. Lo mismo ocurre con el fomepizol o 4-metilpirazol.

– Medidas para aumentar la eliminación de etilenglicol: la hemodiálisis es muy eficaz. Debe iniciarse cuando existen trastornos neurológicos, acidosis metabólica severa, o niveles de etilenglicol > 0,5 g/l. La hemodiálisis debe mantenerse hasta que el nivel plasmático de etilenglicol sea inferior a 0,1 g/l.

– Otras medidas : deben administrarse repetidas dosis de tiamina y piridoxina durante al menos 48 horas, ya que actúan como cofactores que favorecen la metabolización de los metabolitos tóxicos (ácido glioxálico).

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