Uso de la variabilidad de la frecuencia cardiaca como marcador de los efectos cardiovasculares asociados con la contaminación del aire

Resumen

Estudios epidemiológicos han demostrado la relación entre los contaminantes atmosféricos y el incremento en la mortalidad por causas cardiovasculares, en especial en personas con enfermedad cardiopulmonar previa. Sin embargo, los mecanismos fisiopatológicos mediante los cuales estos padecimientos ocurren no son bien conocidos. Se ha sugerido que una de las vías mediante las cuales las partículas suspendidas respirables y otros contaminantes producen su efecto es alterar la regulación del corazón por el sistema nervioso autónomo. El análisis de los cambios en la variabilidad de la frecuencia cardiaca (VFC) es un indicador de efecto sobre este mecanismo. En este trabajo se realiza una revisión de las bases fisiológicas de este método, de sus ventajas y limitaciones y de los resultados que se obtienen al relacionarlo con la exposición a contaminantes atmosféricos.

A partir del análisis de la literatura disponible, se sugieren alternativas relacionadas con el diseño de los estudios, la selección de poblaciones en riesgo, los métodos para evaluar la exposición y los métodos de análisis estadístico que pueden servir para utilizar mejor el análisis del registro electrocardiográfico ambulatorio en relación con los riesgos cardiacos por exposición a contaminantes atmosféricos.

Palabras clave: contaminación atmosférica; variabilidad de la frecuencia cardiaca; partículas respirables; monóxido de carbono

Algunos estudios epidemiológicos demuestran los efectos agudos y crónicos de los contaminantes atmosféricos sobre la salud poblacional. Se sabe que las personas mayores de 65 años representan el grupo de mayor riesgo, en especial si padecen enfermedades pulmonares o cardiacas previas. La mortalidad por causas cardiovasculares se relaciona con exposición diaria a material en partículas con diámetro aerodinámico menor de 10 µm (PM10), aun cuando las concentraciones estén por debajo de los límites marcados por los estándares de calidad del aire.^1,2,3

De manera global, se calcula que el incremento en la mortalidad relacionada con partículas PM10 es de alrededor de 1.4% por cada 10 µg/m3.4 En la Ciudad de México el incremento de estas partículas en 10 µg/m3 se acompañó de un aumento de 1.6% (IC= 0.04-3.12) en la mortalidad en mayores de 65 años y de 2.2% (IC= 0.0-4.38) en la mortalidad por enfermedades
cardiovasculares.5 Un estudio reciente en Estados Unidos refiere un incremento de 0.51% en la mortalidad total y de 0.68% en la mortalidad cardiovascular por cada 10 µg/m3 de incremento de PM10.^6,7

Por otra parte, Schwartz y colaboradores encontraron que la variación diaria de monóxido de carbono (CO) se acompañó de un incremento de 2.79% (IC= 1.89-3.68) en las admisiones hospitalarias por causas cardiacas por un aumento en la exposición de 1.75 ppm.⁸

Mann informa que un incremento de 1 ppm en el promedio de la concentración de CO de ocho horas se relacionó con un aumento de 3.6% (IC= 1.62-5.63) en las hospitalizaciones diarias por insuficiencia cardiaca congestiva y de 2.99% (IC95%= 1.80-4.19) en el ingreso hospitalario de pacientes con arritmia cardiaca.⁹ Otros estudios comunican una vinculación entre el incremento en las concentraciones de ozono en el aire y el aumento en la mortalidad por diversas causas, en particular, respiratorias y cardiovasculares.¹⁰

Sin embargo, los mecanismos fisiopatológicos mediante los cuales los contaminantes mencionados producen una insuficiencia cardiaca potencialmente mortal aún no están del todo claros. Para el caso de las partículas respirables se proponen los siguientes mecanismos:
a) alteraciones en los canales de calcio de los miocardiocitos; b) isquemia miocárdica, ya que el incremento en los aerosoles ácidos irrita las vías respiratorias y provoca broncoespasmo agudo, edema pulmonar, hipoxemia e incremento en la demanda de oxígeno;^11,12 c) inflamación y disfunción endotelial; en estudios realizados en animales expuestos a emisiones de diesel se ha encontrado inflamación importante de las vías respiratorias,¹³ la cual podría causar disfunción del endotelio, incrementar la coagulabilidad sanguínea y provocar inestabilidad de la placa aterosclerótica, con la consiguiente probabilidad aumentada de que se formen coágulos, y frente a éstos la isquemia del miocardio,^14,15 y d) alteraciones en el sistema nervioso autónomo (SNA).^14,16 En la figura 1 se representan algunos de estos mecanismos.

Por otra parte, dos mecanismos biológicos bien conocidos podrían ayudar a explicar la relación entre exposición a CO y aumento en el riesgo de sucesos coronarios agudos. a) el monóxido de carbono tiene una afinidad 200 a 270 veces mayor por la hemoglobina que el oxígeno; la carboxihemoglobina resultante desplaza la curva de disociación de la hemoglobina a la izquierda. El efecto neto es una disminución en la capacidad de la sangre para transportar y suministrar oxígeno a tejidos vitales como el músculo cardiaco. b) el CO disuelto en el plasma afecta la función metabólica del miocardio, por lo que altera la respiración intracelular al unirse a la oxidasa de citocromo a3. Ambos mecanismos tendrían un efecto negativo sobre la función cardiaca que, en individuos vulnerables, puede llevar a isquemia miocárdica y muerte. También se ha encontrado una relación entre los valores de monóxido de carbono, la elevación de la viscosidad de la sangre y el incremento en la concentración de fibrinógeno. ^15,17

En este artículo se realiza una revisión de los trabajos recientes que evalúan el efecto de los contaminantes sobre uno de los mecanismos mencionados: la regulación autónoma del corazón.

Bases anatómicas y fisiológicas de la VFC

La frecuencia cardiaca y el sistema cardiovascular en general dependen de manera permanente de la inervación simpática y parasimpática del SNA. El impulso parasimpático se transmite por medio del nervio vago, que tiene su origen en el núcleo motor dorsal y el núcleo ambiguo del sistema nervioso central (SNC) e inerva los nodos sinusal, aurículoventricular, auricular y el miocardio ventricular. El incremento en la actividad parasimpática afecta directamente el nodo sinusal, y disminuye la frecuencia cardiaca; mientras que el aumento en la actividad simpática incrementa la frecuencia cardiaca. A lo largo de las vías respiratorias existen sensores relacionados con la actividad simpática y parasimpática; estos sensores responden a estímulos como la presencia de contaminantes y otros, y esto afecta la variabilidad de la frecuencia cardiaca.^18,19

La frecuencia cardiaca en el electrocardiograma se mide utilizando la duración de los intervalos RR. En el registro electrocardiográfico el punto R (dentro del complejo QRS) se refiere al punto positivo de la despolarización ventricular. Las variaciones latido a latido en la duración de los intervalos RR reflejan cambios en la actividad del sistema nervioso autónomo.
Como el análisis de la variación de los intervalos RR incluye solamente los llamados latidos normales, es decir, los que se originan en el nodo sinusal (excluyendo los latidos ectópicos), el término intervalos NN (o intervalos normal a normal) se utiliza para enfatizar este aspecto.

El análisis de la variabilidad de la frecuencia cardiaca (VFC) cuantifica y separa la respuesta cardiaca autónoma en respuesta parasimpática (vagal) y simpática (adrenérgica). La VFC se define como la variación de la distancia entre los intervalos RR y depende de fluctuaciones en la estimulación SNA sobre el corazón. La edad, el reflejo barorreceptor, la respiración, la temperatura y los cambios de postura, entre otros factores, influyen en la VFC.

La VFC se mide utilizando dos métodos: a) las estadísticas en el dominio del tiempo y b) el análisis en el dominio de frecuencia del espectro de poder de la frecuencia cardiaca.20,21 Las primeras se obtienen del análisis de las variaciones en el intervalo de tiempo entre latidos consecutivos. Las estadísticas que se incluyen derivan de la medición directa de los intervalos RR (SDNN, SDANN) y de las diferencias entre los intervalos adyacentes (RMSSD, NN50 y pNN50)22 (cuadro I).

El análisis en el dominio de las frecuencias o análisis espectral permite descomponer las variaciones de la frecuencia cardiaca en componentes oscilatorios y definir la amplitud y frecuencia de estos componentes.

Con el registro electrocardiográfico se puede analizar el tiempo entre los intervalos RR y construir un tacograma de la frecuencia cardiaca. A partir del tacograma y mediante algoritmos matemáticos se pueden determinar el número de frecuencias y la amplitud de los componentes oscilatorios. Los algoritmos más utilizados son la transformada de Fourier y el análisis autorregresivo.

El trazo se toma del registro electrocardiográfico ambulatorio (conocido como Holter), el cual se ha utilizado en gran medida para diagnosticar cardiopatía isquémica sintomática o silenciosa. Consiste en la colocación al paciente de electrodos conectados a una pequeña grabadora portátil que registra y guarda el trazo que se analizará posteriormente (figura 2).

Reducción de la VFC y efectos de los contaminantes

Reducción de la VFC como factor pronóstico de mortalidad cardiovascular.

La reducción de la VFC es un factor pronóstico de mortalidad cardiovascular en población de alto riesgo. Permite estratificar riesgo de muerte en pacientes posinfartados y con insuficiencia cardiaca; además, se correlaciona con progresión de aterosclerosis coronaria. En población sana se ha relacionado con un incremento en el riesgo de muerte por causas cardiovasculares en ancianos²³ y un incremento en la incidencia de infarto del miocardio, muerte súbita e insuficiencia cardiaca en adultos de mediana edad. También se ha vinculado con un incremento en la mortalidad por causas no cardiovasculares, lo cual sugiere que también funciona como un marcador de “mala salud”.²⁴

La VFC como herramienta para evaluar los efectos cardiovasculares de la contaminación atmosférica

En el campo de la electrofisiología inicialmente se realizaron estudios para analizar cómo diferentes sustancias (medicamentos, alcohol),^25,26 condiciones fisiológicas (ejercicio, embarazo),^27,28 enfermedades cardiovasculares (cardiopatía isquémica)²⁹ y otros tipos de padecimientos (diabetes)30 podrían generar alteraciones en la regulación autonómica del corazón.

Posteriormente, en un asilo con residentes de la tercera edad, se encontró que la exposición a partículas ambientales estaba relacionada con cambios en la función del sistema nervioso autónomo.³¹ Desde entonces se ha presentado una serie de publicaciones que relacionan la exposición a contaminantes en el aire con fluctuaciones en la VFC.

Diseño de los estudios

Los primeros estudios que se realizaron para evaluar el significado fisiológico de la VFC fueron de tipo experimental en animales. Siguieron los estudios clínicos en condiciones controladas para evaluar los factores ya mencionados y su efecto en la VFC. En relación con los contaminantes, inicialmente se realizaron estudios de tipo transversal en trabajadores con exposiciones crónicas y acumuladas; los hallazgos se compararon con poblaciones semejantes con menores niveles de exposición.³²

El diseño de estudio que más se utiliza en la actualidad es el de panel, que permite dar seguimiento a grupos poblacionales relativamente pequeños con el uso de mediciones repetidas, tanto de la exposición (contaminantes de interés) como de la presentación del padecimiento (cambios en la VFC). Las diferencias entre los estudios se encuentran en los tiempos de seguimiento y en las dimensiones de las ventanas de tiempo para la exposición y el efecto, los cuales varían desde promedios de 24 horas hasta ventanas de cinco o 10 minutos. El uso de determinada longitud en las ventanas de tiempo responde a preguntas de investigación específicas: efectos inmediatos en cinco minutos o menos; de corto plazo en promedios de una hora; efectos diarios; promedios de 24 horas, y efectos acumulados con retrasos de 24 y 48 horas.

Poblaciones de estudio

Los primeros estudios se realizaron en personas mayores de 65 años.^33,34 Posteriormente se observó que era necesario estratificar las poblaciones por enfermedades específicas, o bien, realizar estudios en poblaciones con el mismo padecimiento. También se han realizado estudios en personas sanas y comparaciones entre sanos y enfermos, tal es el caso del estudio con pacientes con asma.35 La revisión de la literatura permite observar el avance con respecto a la especificidad de los grupos de población estudiados. Es decir, se han incrementado las publicaciones en grupos de sujetos con patologías que se consideran de mayor riesgo, como cardiopatía isquémica, hipertensión, diabetes y asma.

Tamaño de muestra. Con los instrumentos disponibles en la actualidad es posible analizar con detalle los cambios en la VFC, pero su alto costo impide esta posibilidad en un número grande de sujetos. En términos de poder estadístico esta limitante se compensa con el incremento del número de periodos estudiados en cada persona, con el análisis de mediciones repetidas. Modelos estadísticos como el de modelos mixtos o multinivel permiten analizar adecuadamente este tipo de datos y ajustar por disparidades en las condiciones cardiovasculares de cada sujeto.³³

Factores de confusión. Diferentes factores, como el ritmo respiratorio y la posición, influyen sobre la VFC. Por ello, al inicio los estudios se realizaron en condiciones controladas. Por otro lado, otros estudios intentan analizar los cambios en la VFC durante periodos de tiempo en los que los sujetos realizan sus actividades de manera normal. Esto requiere de un mayor esfuerzo en el registro de factores tales como patrones de actividad (cambios de posición, estancia intra y extramuros), alimentación y medicación (uso de bloqueadores beta e hipoglucemiantes).

En los estudios realizados durante los últimos cinco años los modelos de regresión múltiple presentan ajustes por las principales variables de confusión.

Comparación de los resultados entre los estudios

El cuadro II muestra las diferencias entre los estudios que se consideran más consistentes con respecto a las ventanas de exposición, las poblaciones estudiadas, los parámetros de VFC utilizados y los resultados obtenidos. Como se observa, varios estudios han encontrado una relación aguda entre exposiciones ambientales u ocupacionales a partículas respirables con la disminución de la VFC36,37 en periodos de horas o con relación al mismo día de las mediciones. En general, se considera que existe evidencia suficiente sobre estos efectos. En algunos estudios, como el de Brauer y colaboradores,38 no se encuentra una relación entre la exposición a contaminantes y cambios en la VFC, quizá debido a limitaciones en el tamaño de las muestras, ya que se incluyeron solamente 16 pacientes con mediciones promedio de 24 horas. Actualmente se avanza en el estudio de la especiación de las partículas para determinar cuáles son los compuestos químicos que ocasionan este efecto.39 Además, nuevos estudios como el de Pope y colaboradores han encontrado relación entre los cambios en la VFC y marcadores biológicos de exposición a partículas, especialmente de inflamación.40 En relación con el tamaño de las partículas, recientemente se encontró un vínculo entre las concentraciones de micropartículas (menores de 1 micrómetro) y los valores de VFC; el efecto es más grande en las personas mayores que en la población joven y sana.41 Por su parte, Schwartz y colaboradores encontraron un efecto mayor en las partículas compuestas por carbón negro que son parte de las PM2.5.42 Además se ha observado variabilidad en respuesta entre individuos y parece que algunos factores nutricionales, como deficiencia en ácidos grasos polinsaturados (n-3 PUFA),43 y algunas características genéticas pueden incrementar la susceptibilidad a contaminantes atmosféricos.⁴⁴

La evidencia de efecto no es tan clara cuando se trata de otros contaminantes como los gases. En varios estudios el bióxido de azufre y el monóxido de carbono mostraron no tener consecuencias significativas sobre la VFC. En uno de ellos, sin embargo, se encontró un efecto en pacientes asmáticos por exposición a bióxido de azufre35 En otro Tarkiainen encontró alteraciones en el sistema autonómico relacionadas con la exposición a monóxido de carbono en pacientes isquémicos. 45 Finalmente, en un estudio reciente se encontró una relación entre exposición personal a monóxido de carbono y disminución de la VFC en pacientes isquémicos. ⁴⁶ De nuevo, el efecto de los contaminantes depende de las poblaciones de estudio y de las ventanas de tiempo consideradas. Cabe señalar que las mediciones de estos contaminantes no han sido tan precisas como las mediciones de exposición a partículas respirables.

En relación con el ozono se ha encontrado que éste disminuye de manera significativa la VFC ⁴⁷ y que además existe una interacción entre partículas y ozono.^36,48 En un estudio transversal con base poblacional en el que participaron alrededor de 5 000 personas se encontró la relación entre las concentraciones ambientales del día previo con los valores medidos de la VFC
para Ozono, PM10, bióxido de azufre y bióxido de nitrógeno. ⁴⁹

Otro aspecto relevante para la salud pública ha sido el vínculo que se establece entre el humo del tabaco y la disminución de la VFC. Pope y colaboradores realizaron un estudio en el que compararon los valores de la VFC entre áreas de fumar y no fumar dentro de un aeropuerto y encontraron diferencias significativas.⁵⁰

Limitaciones y diferencias entre los estudios

En principio, parecería que la VFC es una herramienta ideal para los estudios epidemiológicos y toxicológicos, ya que es un método no invasivo que proporciona información a un costo relativamente bajo. Sin embargo, deben tomarse en cuenta los siguientes aspectos para su interpretación y generalización.

Disparidad en las condiciones cardiovasculares de los pacientes incluidos. La respuesta autonómica puede variar ampliamente dependiendo del grado de enfermedad cardiaca subyacente. En los casos de disfunción ventricular o después de infarto del miocardio puede haber una pérdida de los componentes rítmicos de la VFC que podría no detectarse por medio de análisis lineales estándar.⁵¹ En pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada se ha descrito una reducción paradójica de las bajas frecuencias al momento de realizar maniobras que desencadenan una respuesta adrenérgica; este fenómeno se ha relacionado de manera inversa con la mortalidad.^52,53 Igualmente, los pacientes diabéticos tienen, por principio, deficiencias en el control autónomo del corazón. Otra limitante importante es que el valor pronóstico de la VFC no está bien establecido en sujetos sin infarto previo.

Diferencias en los métodos para evaluar la exposición. Los primeros estudios utilizaron mediciones con monitores extramuros para relacionarlos con cambios en la VFC. Posteriormente se empezaron a utilizar monitores intramuros hasta llegar, cuando ha sido posible, a monitores personales. Sin embargo, el reto actual consiste en medir de manera simultánea y personal todos
los contaminantes que se supone pueden tener una relación con la VFC, al tiempo que se realiza el registro electrocardiográfico ambulatorio.

Diferencias en los métodos de análisis estadísticos. En relación con la forma como se maneja y analiza el registro electrocardiográfico que se obtiene del ECG ambulatorio, se puede afirmar que todos los estudios revisados siguen los procedimientos estándar referidos en el documento generado por la Sociedad Europea de Cardiología y la Sociedad Norteamericana de Electrofisiología. ⁵⁴ Los métodos de análisis de VFC para obtener resultados se han ido mejorando en la medida en que los programas de computadoras se han vuelto más rápidos y precisos. Existen acuerdos básicos para analizar
los registros, como es el hecho de reportarlos bien sea en el dominio de tiempo o de frecuencias.

Los modelos estadísticos que se utilizan para analizar relaciones con contaminantes (modelos mixtos o ecuaciones lineales generalizadas) suponen una linealidad en este proceso, y por lo tanto utilizan como variable dependiente los valores normalizados de los parámetros de la VFC (logaritmo natural o logaritmo base 10). Sin embargo, actualmente en el campo de la fisiología cardiaca hay indicios de que estos procesos pueden ser no lineales o caóticos, por lo que los análisis estadísticos podrían cambiar en el futuro.⁵² De hecho, algunos autores han encontrado que los modelos no lineales pueden ser más sensibles para detectar cambios en la VFC.⁵⁵ Es de esperar un mayor desarrollo de estos modelos y de programas estadísticos que permitan ampliar su aplicación.

Conclusiones

La contaminación atmosférica es uno de los principales problemas de salud ambiental en México y se vincula con enfermedades cardiovasculares, que se encuentran entre las primeras causas de morbimortalidad, con tendencia creciente. El análisis de los cambios en la VFC parece ser una buena herramienta para evaluar los riesgos en personas sensibles y para vigilar su estado de salud. Sin embargo, es necesario avanzar en la estandarización de los métodos de medición tanto de la exposición a contaminantes como de la propia variabilidad de la frecuencia cardiaca.

Una conclusión derivada de los estudios que se revisaron consiste en que, de manera general, existe un consenso en que las partículas respirables tienden a disminuir los valores de VFC. Un total de nueve estudios de panel parecen confirmar esta hipótesis. El efecto mayor se encuentra en los valores de las altas frecuencias, relacionadas con el control parasimpático.

El efecto sobre las bajas y muy bajas frecuencias aún está en discusión, al igual que su significado fisiopatológico.

El ozono ha mostrado tener un efecto similar, además de un efecto aditivo con las partículas respirables.

En relación con el monóxido de carbono y el bióxido de azufre, las pruebas son menos concluyentes. En este campo es necesario llevar a cabo más investigaciones utilizando mejores métodos de monitoreo de los contaminantes. No está totalmente dilucidado el significado de la relación entre contaminación atmosférica y VFC con respecto al riesgo cardiovascular, el mecanismo biológico de daño, la respuesta fisiológica y el valor predictivo sobre la mortalidad. Algunas preguntas continúan sin respuesta: ¿Cuál es la contribución relativa de otros contaminantes, además de las partículas? ¿Es el tamaño de las partículas o su composición lo que afecta mayormente la regulación del corazón por el sistema nervioso autónomo? ¿Cuál es el significado de los estudios con resultados negativos?¿Cuál es la interpretación de estos cambios en personas sanas? ¿Cuál es la población con más alto riesgo? En relación con la pregunta de si debería de seguirse utilizando el análisis de la VFC para evaluar los efectos de la exposición a la contaminación atmosférica sobre la salud cardiovascular, se pueden señalar algunas ventajas y desventajas.

Ventajas. La VFC puede proporcionar información pronósticaútil, y puede ayudar a identificar poblaciones susceptibles a los efectos cardiovasculares relacionados con la contaminación; es un método no invasivo y relativamente barato. Además, la VFC puede ayudar a entender la interacción entre la inhalación –inflamación pulmonar– y la función cardiaca.

Desventajas. Debido a la controversia en torno al significado de los parámetros de la VFC, no es posible determinar el significado de la respuesta en términos fisiológicos o fisiopatológicos; es necesario realizar estudios de cohorte para entender si las fluctuaciones diarias en respuesta a la exposición se traducen en un incremento del riesgo cardiovascular.

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Por: Horacio Riojas-Rodríguez, MC, M en C, PhD,(1)
Fernando Holguin, MD,(2)
Antonio González-Hermosillo, MD,(3)
Isabelle Romieu, MD, MPH, ScD PhD.(1)

(1) Centro de Investigaciones en Salud Poblacional, Instituto Nacional de Salud Pública. Cuernavaca, México.
(2) Universidad de Emory. Atlanta, EUA.
(3) Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chavez. México, D.F.

Fuente: salud pública de méxico / vol.48, no.4, julio-agosto de 2006

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