Intoxicación por metales

INTRODUCCIÓN

Se llama metales a los elementos químicos situados a la izquierda y centro de la tabla del sistema periódico. Se clasifican en metales alcalinos y alcalinotérreos de los grupos I y II A, los metales de transición y los grupos III y IV A. Algunos elementos intermedios como el As del grupo VA se estudian habitualmente junto a los metales. En todos estos grupos se encuentran metales muy relevantes desde el punto de vista toxicológico.

Sus características químicas se basan en su estructura electrónica que condiciona las preferencias de enlace en que predominan el enlace metálico, que se establece entre átomos del mismo elemento, caracterizado por la formación de estructuras cristalinas en que cada átomo comparte los electrones de muchos de sus vecinos, y el enlace iónico, sobre todo entre los metales alcalinos y alcalinotérreos y los no metales 1 .

Así, los elementos metálicos dan lugar a diferentes tipos de compuestos: 

– Metales en estado elemental.
– Compuestos inorgánicos: halogenuros, hidroxilos, oxoácidos.
– Compuestos orgánicos: alquilos, acetatos, fenilos.

Los metales en forma inorgánica son los componentes fundamentales de los minerales de la corteza terrestre por lo que se cuentan entre los agentes químicos tóxicos de origen natural más antiguamente conocidos por el hombre. 

El contacto humano con compuestos metálicos se produce a través del agua y los alimentos, normalmente a dosis bajas, pero su toxicidad a lo largo de la historia se ha expresado sobre todo por una exposición profesional en las actividades mineras y, más anecdóticamente, al emplearse con fines homicidas. Los principales autores clásicos que se ocuparon de temas toxicológicos describieron ya intoxicaciones crónicas por metales relacionados con la minería de los elementos más tóxicos como el mercurio o el plomo. Por otra parte el semi-metal arsénico ha sido uno de los tóxicos más empleados con fines suicidas y homicidas.

En la actualidad las fuentes de exposición a estas substancias se han ampliado mucho en relación con la actividad agrícola e industrial. Un ejemplo de ello es el espectacular aumento de plomo en la atmósfera que ha llevado a la contaminación del hielo de las zonas polares, relacionado con su empleo como antidetonante en las gasolinas 2 .

Por otra parte hay que recordar que la mayoría de los oligoelementos considerados imprescindibles para el correcto funcionamiento del organismo en concentraciones traza son metálicos: Fe, Cu, Mn, Zn, Co, Mb, Se, Cr, Sn, Va, Si y Ni. Algunos de los alcalinos (Na, K) y alcalinotérreos (Ca) y el Mg son cationes de extraordinaria importancia para el correcto funcionamiento celular y se encuentran en alta concentración. Una de las principales funciones de los oligoelementos metálicos es formar parte de las denominadas metaloenzimas en las que intervienen como coenzimas. En algunos casos, como el Zn, estabilizan estados intermedios. En otros como el Fe o el Cu en la citocromooxidasa actúan en reacciones redox como intercambiadores de electrones 3 . Se consideran a continuación algunos aspectos de la toxicología de los metales que es común al conjunto de ellos y después se estudiarán en detalle tres de los elementos seleccionados entre los que presentan mayor interés toxicológico.

FUENTES DE EXPOSICIÓN CAUSANTES DE PATOLOGÍA HUMANA

En la actualidad la exposición a elementos metálicos se produce de forma específica en la actividad laboral, como ha sucedido a lo largo de la historia, pero además la población general entra en contacto con ellos a través del agua, los alimentos y el ambiente, donde su presencia se ha incrementado por la intervención de la actividad industrial humana sobre los ciclos hidrogeológicos 4 .

Un gran número de actividades industriales implica la manipulación de metales. Entre ellas hay que destacar la minería y las industrias de transformación, fundiciones y metalurgia en general. Actividades específicas producen riesgos mayores frente a determinados elementos, como la exposición al plomo en las empresas de baterías o exposición al mercurio en las operaciones de electrólisis. Los trabajadores dentales han recibido una notable atención en las últimas décadas por su potencial exposición al berilio, mercurio y níquel.

Se encuentran elementos metálicos en el agua y en los alimentos. Esta presencia es imprescindible en el caso de muchos de ellos, mencionados como metales esenciales, pero resulta tóxica cuando la concentración excede determinados límites o cuando se trata de alguno de los elementos más peligrosos. Era clásica, por ejemplo, la presencia de plomo en el agua procedente de las tuberías. Algunas de las epidemias tóxicas alimentarias más graves han implicado elementos metálicos, como el Hg en la enfermedad de Minamata 5 o de las producidas por compuestos organomercuriales empleados como fungicidas en el tratamiento del grano 6 . La fuente de exposición alimentaria mantiene su importancia como se ha demostrado en la epidemia de arsenicosis por consumo de agua de pozo con alta concentración de As en diversos países asiáticos a lo largo de los años 90 7 . 

Otra fuente de exposición es la atmósfera potencialmente contaminada por diversos metales en forma de polvos, humos o aerosoles, con frecuencia de origen industrial, procedentes de combustiones fósiles y por su presencia en la gasolina 4 . 

FACTORES TOXICOCINÉTICOS

Las características y efectividad del transporte de membrana condicionan la expresión de la toxicidad de las substancias químicas al determinar su tiempo de permanencia junto a sus dianas. Estas características dependen de diversos factores entre los que destaca la hidro o liposolubilidad, volatilidad, Pm y la existencia de mecanismos específicos de transporte.

En el caso de los compuestos metálicos las características mencionadas pueden diferir mucho entre distintos compuestos del mismo elemento. Las moléculas inorgánicas tienden a ser más hidrosolubles que las orgánicas aunque algunas sales, por ejemplo de plomo, son totalmente insolubles como sulfato, carbonato, cromato, fosfato y sulfuro de plomo. Tampoco todas las moléculas orgánicas presentan la misma liposolubilidad como se verifica en el caso de los compuestos organomercuriales.

En relación con la absorción y la distribución, los compuestos organometálicos se benefician de una mejor difusión por lo que se absorben bien por vía digestiva e incluso pueden absorberse por vía cutánea. La vía respiratoria es importante en el mercurio, que es el único metal volátil, y en la exposición a humos y vapores metálicos en condiciones extremas de temperatura y también a partículas, como en el caso del Pb que es fagocitado por los macrófagos alveolares. Las sales metálicas inorgánicas se absorben y difunden con mayor dificultad y algún compuesto, como el mercurio metal, no se absorbe por vía digestiva salvo a dosis muy altas. 

El metabolismo de los compuestos metálicos afecta en general muy poco a su toxicidad. Los compuestos orgánicos tienden a transformarse en inorgánicos lentamente aunque en algún caso, como el As, sucede lo contrario.

La vida media de los compuestos metálicos en el organismo es variable pero tiende a ser prolongada debido a su afinidad y acumulación en el hueso. Se acumulan, por ejemplo el Pb y el Cd con vidas medias superiores a los 20 años, mientras que otros como el As o el Cr no se acumulan y tienen vidas medias de días, aunque pueden detectarse durante más tiempo en lugares considerados de eliminación como pelo y uñas. La sangre, orina y pelo son las muestras biológicas más empleadas para medir una exposición o dosis. Las dos primeras para determinar una exposición reciente y la última para determinar una exposición anterior y su evolución en el tiempo.

MECANISMO DE ACCIÓN TÓXICA

La toxicidad de los compuestos metálicos se diferencia de la mayoría de las moléculas orgánicas por el hecho de depender de manera muy característica del elemento metálico en cuestión, aunque, como se ha indicado, la expresión de esa toxicidad depende también de las modificaciones toxicocinéticas derivadas del tipo de molécula: por ejemplo, el mercurio orgánico es principalmente neurotóxico por su capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica, mientras que el cloruro mercúrico es nefrotóxico al eliminarse por el riñón.

Entre los elementos metálicos intrínsecamente más tóxicos se encuentran los metales pesados Pb, Hg y el semi-metal As.

Otro factor que influye en la toxicidad de los compuestos metálicos es el estado de valencia en que el elemento metálico se encuentra. Así, el As III es más tóxico que el As V y el Cr VI es más peligroso que el III.

Las dianas de toxicidad de los metales son proteínas, muchas de ellas con actividad enzimática, afectando a diversos procesos bioquímicos, membranas celulares y orgánulos. Los efectos tóxicos de los metales se ejercen, salvo pocas excepciones, por interacción entre el ión metálico libre y la diana. 

Son tóxicos eminentemente lesionales que afectan gravemente a funciones celulares fundamentales para su supervivencia por mecanismos complejos, no siempre bien conocidos. Entre ellos destacan:

– Interacción con metales esenciales por similitud electrónica.
– Formación de complejos metal-proteína con inactivación de su función.
– Inhibición enzimática de proteínas con grupos SH-.
– Afectación de orgánulos celulares: mitocondrias, lisosomas, microtúbulos.

A. Ferrer

Unidad de Toxicología Clínica. Hospital Clínico Universitario. Zaragoza

BIBLIOGRAFÍA
1. Cotton FA, Wilkinson G. Advanced Inorganic Chemistry. 5ª Ed. New York: Wiley and sons. 1988.
2. WHO. Lead. Environmental Health Criteria 3. Geneva: WHO, 1977.
3. Mathews CK, Van Holde KE. Bioquímica. 2ª Ed. Madrid: McGraw-Hill, 1998.
4. Sullivan JB, Krieger GR. Environmental Sciences: Pollutant Fate and Transport in the Environment. En: Sullivan JB, Krieger GR, editors. Clinical Environmental Health and Toxic Exposures. Philadelphia: Lippincott William and Wilkins, 2001: 6-30.
5. Kurland LT, Faro SN, Siedler H. Minamata Disease. The Outbreak of a Neurologic Disorder in Minamata, Japan, and Its Relationship to the Ingestion of Seafood Contaminated by Mercury Compounds. World Neurol 1960; 1: 370-395.
6. Ferrer A, Cabral R. Collective poisoning by pesticides: mechanism of production-mechanism of prevention. Rev Environ Toxicol 1993; 5: 161-201.
7. Rahman MM, Chowdhury UK, Mukherjee SCh, Mondal BK, Paul K, Lodh D et al. Chronic arsenic toxicity in Balgladesh and West Bengal, India- A review and commmentary. Clin Toxicol 2001; 39: 683-700.
8. Tomatis L. Cancer: Causes, Ocurrence and Control. IARC scientific publications nº 100. Lyon: WHO IARC, 1990.
9. http://www.iarc.fr.
10. Aaseth J. Recent advances in the therapy of metal poisoning with chelating agents. Hum Toxicol 1983: 257-272.
11. Howland MA. Antidotes in Depth. Dimercaprol (BAL). En: Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, Weisman RS, Howland MA, Hoffman RS, editors. Goldfrank´s Toxicologic Emergencies, 6ª edición. Stamford: Appleton and Lange, 1998: 1274-1276.
12. Howland MA, Graziano JH. Antidotes in Depth. Succimer (2,3-Dimercaptosuccinic Acid, DMSA). En: Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, Weisman RS, Howland MA, Hoffman RS, editores. Goldfrank´s Toxicologic Emergencies, 6ª edición. Stamford: Appleton and Lange, 1998: 1310-1314.
13.Howland MA. Antidotes in Depth. Calcium Disodium Edetate. En: Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, Weisman RS, Howland MA, Hoffman RS, editors. Goldfrank´s Toxicologic Emergencies, 6ª edición. Stamford: Appleton and Lange, 1998: 1310-1314.
14. Nogué S. Protocolos de tratamiento de las intoxicaciones de la Sección de Toxicología Clínica de la Asociación Española de Toxicología. wzar.unizar.es/stc/index.htm 
15. Henretig FM. Lead. En: Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, Weisman RS, Howland MA, Hoffman RS, editors. Goldfrank´s Toxicologic Emergencies, 6ª edición. Stamford: Appleton and Lange, 1998: 1261-1273.
16. Agency for Toxic Substances and Disease Control. The nature and extent of lead poisoning in children in the United States: A report to Congress. Atlanta: ATSDR 1988.
17. Keogh JP, Boyer LV. Lead. En: Sullivan JB, Krieger GR, editors. Clinical Environmental Health and Toxic Exposures. Philadelphia: Lippincott William and Wilkins, 2001: 879-889.
18. Silbergeld EK, Scwartz J, Mahaffey K. Lead and osteoporosis: Mobilization of lead from bone in post-menopausal women. Environ Res 1988; 47: 79-94.
19. Landgan P. Current issues in the epidemiology and toxicology of occupational exposure to lead. Environ Health Perspect 1990; 89: 61-66.
20. Paglia DE, Valentine WN, Dahlgner JG. Effects of low level lead exposure on pyrimidine-5′-nucleotidase and other erythrocyte enzymes. J Clin Invest 1976; 56: 1164-1169.
21. Audesirk G. Electrophysiology or lead intoxication: Effects on voltage-sensitive ions channels. Neurotoxicology 1993; 14: 137-147.
22. Markovac J, Goldstein GW. Picomolar concentrations of lead stimulate brain protein kinase C. Nature 1988; 334:71-73.
23. Vander AJ. Chronic effects of lead in rennin-angiotensin system. Environ Health Perspect 1988; 78: 7-83.
24. Kosmider S, Petelenz T. Electrocardiographic changes in elderly patients with chronic lead poisoning. Pol Arch Med Wewn 1962; 32: 437-442.
25. Lauwerys R. Toxicologie Industrielle et Intoxications professionelles. 3ª ed. Paris: Masson, 1990: 198-228.
26. Howland MA. Antidotes in Depth. Calcium Disodium Edetate. En: Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, Weisman RS, Howland MA, Hoffman RS, editors. Goldfrank´s Toxicologic Emergencies, 6ª edición. Stamford: Appleton and Lange, 1998: 1315-1317.
27. WHO. Mercury. Environmental Health Criteria 1. Geneva: WHO, 1976.
28. Yip L, Dart RC, Sullivan JB. Mercury. En: Sullivan JB, Krieger GR, editors. Clinical environmental health and toxic exposures. Philadelphia: Lippincott William and Wilkins, 2001: 867-879.
29. Agency for Toxic Substances and Disease Registry. Potential for human exposure. En: Toxicological profile for mercury. Atlanta: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, ATSDR, 1992.
30. Lauwerys R. Toxicologie industrielle et intoxications professionelles. 3ª ed. Paris: Masson, 1990: 170-191.
31. Sue Y. Mercury. En: Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, Weisman RS, Howland MA, Hoffman RS, editors. Goldfrank´s Toxicologic Emergencies, 6ª edición. Stamford: Appleton and Lange, 1998: 1320-1331.
32. Hursh JB, Clakson TW,Cherian MG, Vostal JJ, Mallie RV. Clearance of mercury (Hg-197, Hg-203) vapor inhaled by human subjects. Arch Environ Health 1976; 31: 302-309.
33. Magos L. Mercury. En: Seller HG, Sigel H, editores. Handbook on toxicity of inorganic compounds. New York: Marcel Dekker, 1988: 419-436.
34. Winship KA. Organic mercury compounds and their toxicity. Adv Drug React Ac Pois Rev 1986; 3: 141-180.
35. Gimenez E. Experiencia Argentina: niños expuestos al acetato de fenilmercurio por vía percutánea. Sociedad Argentina de Toxicología 1981; 12: 12-17.
36. Warkany J Hubbard DM. Adverse mercurial reactions in the form of acrodynia and related conditions. Am J Dis Chil 1951; 81: 335-373.
37. WHO. Arsenic. Environmental Health Criteria 18. Geneva: WHO, 1981.
38. Yip L, Dart RC. Arsenic. En: Sullivan JB, Krieger GR, editors. Clinical environmental health and toxic exposures. Philadelphia: Lippincott William and Wilkins, 2001: 858-866.
39. Ford M. Arsenic. En: Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, Weisman RS, Howland MA, Hoffman RS, editors. Goldfrank´s Toxicologic Emergencies, 6ª edición. Stamford: Appleton and Lange, 1998: 1261-1273.
40. Mealey J, Brownell GL, Sweet WH. Radioarsenic in plasma, urine normal tissues and intracraneal neoplasms. Arch Neurol Psychiatry 1959; 8: 310-320.
41. Mathieu P, Buchet JP, Roels HA, Lauwerys R. The metabolism of arsenic in humans acutely intoxicated by As2O3: its significance for the duration of BAL therapy. Clin Toxicol 1981; 18: 1067-1075.
42. Gresser MJ. ADP-arsenato: Formation by submitocondrial particles under phosphorylating conditions. J Biol Chem 1981; 256: 5981-5983.
43. Lauwerys R. Toxicologie industrielle et intoxications professionelles. 3ª ed. Paris: Masson, 1990: 119-129.

Correspondencia:
Ana Ferrer Dufol
Unidad de Toxicología Clínica
Hospital Clínico Universitario
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