Guía de actuación y diagnóstico de enfermedades profesionales: Citostáticos. Parte 2

Efectos sobre la Salud

La exposición laboral a los citostáticos puede producir efectos locales e inmediatos, asociados a exposiciones accidentales, que cursan con afectación cutánea, de mucosas o sistémica (si se ha producido una rápida
absorción) y también efectos a largo plazo, producidos por exposiciones continuas a bajas dosis que durante largos períodos pueden ser subclínicos, por lo que resulta más difícil demostrar la relación causa-efecto entre la exposición laboral y sus efectos sistémicos. 14

En un estudio realizado en 2011 en Perú, se informó que el 63% del personal de enfermería presentó algún tipo de efecto adverso debido a la manipulación de citostáticos. De éstos, el 37% fueron efectos locales y el 26% sistémicos. Los efectos locales más frecuentes fueron: irritación de
piel (55%), irritación de mucosas (27%) y alteraciones en las uñas (18%). Los efectos sistémicos fueron: náuseas (38%), mareos (38%), cefalea (24%). 18

Los efectos principales de estos agentes sobre la salud de los trabajadores son14:

• Irritación de la vía aérea, broncoespasmo por inhalación de aerosoles. Por ejemplo, la pentamidina puede inducir broncoespasmo. La ribavirina puede provocar irritación del tracto respiratorio2.
• Alérgico: reacciones de hipersensibilidad inmediata y anafilaxia. Los fármacos vinculados con mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad inmediata son: Riesgo alto: L-asparaginasa, paclitaxel2, Riesgo bajo o moderado: antraciclinas, bleomicina, carboplatino, cisplatino, ciclosporina, docetaxel, etopósido, melfalan, metotrexato, procarbazina y tenipósido2.
• Daño hepatocelular: relacionado tanto con la
• intensidad como con la duración de la exposición a los
• citostáticos.
• Mareos, náuseas, cefalea. Los citostáticos que
• presentan un mayor riesgo para inducir emesis son:
• cisplatino, citarabina, dacarbazina y estreptozocina2.

A continuación, se citan a modo de ejemplo, algunos agentes citostáticos y los efectos locales observados.

La extravasación de un fármaco vesicante tiene el potencial de causar necrosis de los tejidos con una lesión más grave y / o duradera. Puede resultar en la afección de todo el grosor de la piel e incluso, si es grave, estructuras subyacentes 19.

A continuación, se citan algunos de los efectos generales (sistémicos) manifestados por el personal sanitario expuesto y su relación con las condiciones de trabajo existentes.

Otros efectos sobre la salud

La carcinogenicidad en trabajadores no ha sido bien establecida, si bien se relaciona con cáncer de vejiga, carcinoma nasofaríngeo y leucemia2. En los estudios de enfermeros y farmacéuticos expuestos a citostáticos se detectaron cambios cromosómicos específicos del síndrome mielodisplásico y leucemia mieloblástica aguda. Además, la incidencia de leucemia entre las enfermeras expuestas fue 10 veces mayor y la incidencia de linfoma no Hodgkin entre los técnicos de farmacia fue 3,7 veces mayor que en el grupo de control4.

En cuanto a efectos reproductivos se documentaron casos de abortos espontáneos y malformaciones, alteraciones en la menstruación e infertilidad.2,20 Dranitsaris y col.21 realizaron, en 2005, una revisión sistemática y meta-análisis para evaluar la hipótesis de que los profesionales de la salud que trabajan con drogas antineoplásicas (enfermeras, farmacéuticos y auxiliares de farmacia) tienen riesgo aumentado de cáncer, complicaciones reproductivas (abortos espontáneos, muerte fetal y malformaciones congénitas) y eventos tóxicos agudos (perdida de pelo, náuseas, etc.). Se incluyeron 7 estudios epidemiológicos llevados a cabo desde 1996 a diciembre de 2004 e identificaron un pequeño aumento del riesgo de abortos espontáneos en el personal femenino que trabaja con agentes citotóxicos.

Métodos Diagnósticos

Historia clínica laboral
Anamnesis orientada en:

• Descripción de los trabajos asociados con la exposición a citostáticos.
• Las características de los riesgos en relación con el puesto de trabajo.
• Recolección de la información detallada tanto del ambiente de trabajo como de las circunstancias de exposición.
• Identificación del comienzo y del final de la exposición.
• Duración de la exposición,
• Intensidad o concentración de la exposición,
• Análisis del uso, conservación, provisión y mantenimiento de los elementos de protección personal.
• Antecedentes de cáncer, infertilidad, abortos espontáneos o de nacimientos con malformaciones.

Examen clínico con orientación

• Respiratoria: tos, disnea, broncoespasmo.
• Neurológica: cefalea, vértigo, disminución del nivel de conciencia 22
• Digestiva: náuseas, vómitos, diarrea, elevación enzimas hepáticas.
• Oftalmológica: conjuntivitis.
• Dermatológica: irritación de piel y mucosas, erupciones, prurito e hiperpigmentación cutánea, caída del cabello.
• Reacciones alérgicas/anafilácticas.

Estudios complementarios 2
Laboratorio:

• Hemograma completo
• Hepatograma: elevación de enzimas hepáticas (GOTGPT- GGT).
• Urea-creatinina
• Orina completa

Espirometría: se realizará en caso de trabajadores expuestos a citostáticos volátiles, irritantes o sensibilizantes respiratorios y fármacos peligrosos como pentamidina y ribavirina. En cualquier caso, se valorará según la anamnesis (síntomas previos relacionados con el trabajo, trabajadores fumadores, asmáticos, etc.).

Otras pruebas complementarias: (estudio radiológico, etc.) se solicitarán a criterio del médico del trabajo, de forma individualizada.

Monitoreo de alteraciones citogenéticas

Aporte realizado por la Prof. Dra. Marta Ana Carballo. Directora del Instituto de Fisiopatología y Bioquímica Clínica (INFIBIOC) Universidad de Buenos Aires-Facultad de Farmacia y Bioquímica Citogenética Humana y Genética Toxicológica (CIGETOX).

Los efectos citogenéticos resultan difíciles de valorar puesto que dependen en gran medida del tipo de medicamento, del nivel de exposición, de la susceptibilidad individual y del uso correcto o no de medidas de protección.2,4

Los biomarcadores servirían como señales de advertencia o indicadores tempranos de un daño potencial, permitiendo determinar si un grupo de signos o síntomas conducen a una enfermedad o proceso patológico temprano, para así intervenir prudente y oportunamente antes de que el daño sea irreversible23. Para tal fin, los estudios de genotoxicidad emplean determinaciones o Ensayos de Corto Plazo (ECP) tales como aberraciones cromosómicas, intercambios de cromátides hermanas, test del micronúcleo en Linfocitos de Sangre Periférica (LSP), test del micronúcleo en células epiteliales de mucosa bucal y electroforesis de una sola célula (ensayo del cometa), entre otras.

Hasta el presente, una serie de estudios utilizaron los biomarcadores previamente mencionados para realizar evaluaciones tóxico-genéticas. Boughattas, A.B. y col. (2010), Bouraoui, S. y col. (2011), El- Ebiary, A.A. y col. (2013), y Moretti, M. y col. (2015) publicaron estudios evaluando el efecto genotóxico potencial inducido por la exposición a fármacos antineoplásicos de enfermeras y farmacéuticos involucrados en su preparación, mediante el test de micronúcleos y el test de aberraciones cromosómicas en LSP. En todos los casos, ambos biomarcadores mostraron incrementos significativos respecto al grupo control, poniendo en evidencia la utilidad de las pruebas genotóxicas y la necesidad de desarrollar programas de seguridad.

Ladeira y col. (2014) monitorearon sujetos expuestos en hospitales mediante el Ensayo de Micronúcleos con bloqueo de la citocinesis (CBMNcyt), encontrando que la frecuencia media de micronúcleos (MN) fue significativamente mayor en los trabajadores expuestos en comparación con los controles.

Con posterioridad, Tompa, A. y col. (2016) evaluaron mediante, monitorización biológica, la exposición a agentes citostáticos en una muestra de 552 enfermeras. Los biomarcadores usados fueron el test de ICH y el de aberraciones cromosómicas en linfocitos de sangre periférica. Los resultados se compararon con los datos obtenidos de una muestra de 140 enfermeras como grupo control, detectando un incremento estadísticamente significativo en la frecuencia de ICH y AC en expuestas vs controles, así como la inmunotoxicidad y otros efectos (anemia, enfermedad de tiroides o déficit de hierro) que aumentaron en el personal expuesto a citostáticos. En el mismo año, Mahmoodi y col. demostraron que la frecuencia media de los daños citogenéticos en términos de aberraciones cromosómicas (ruptura de cromátidas, rupturas cromosómicas, aberraciones cromosómicas totales), formación MN (CBMNcyt) e ICH (intercambio de cromátides hermanas), en los linfocitos del personal que administraba fármacos antineoplásicos fueron significativamente mayores que los del grupo testigo no expuesto (Mahmoodi y col., 2016).

Un estudio relevante tiene lugar en el mismo período cuando Villarini, M. y col (2016) publicaron una revisión sistemática con meta-análisis, eportando 24 estudios en el tema en el período 1988-2015. En 15 de los 24 estudios (62,5%) se reconoció un aumento de las frecuencias de MN en los sujetos expuestos en comparación con los controles. En 16 de los 24 estudios (66,6%) se empleó al menos otro biomarcador de genotoxicidad, además del ensayo CBMNcyt, para el seguimiento del efecto biológico.

En varios estudios se evaluó MN en células bucales exfoliadas, o intercambios de cromátidas hermanas, aberraciones cromosómicas o el daño primario del ADN mediante el test del cometa. Según sus resultados, las directrices para la evaluación de riesgos por exposición a mutágenos/carcinógenos en los trabajadores de salud expuestos deben actualizarse hasta un enfoque integrado químico-biotoxicológico mediante el uso de biomarcadores que midan el daño en el ADN.

Alcántar-Zavala y col. realizaron, en 2018, un estudio en personal de enfermería utilizando el ensayo de micronúcleos en epitelio oral, BMNCyt, concluyendo que es una herramienta útil para el diagnóstico precoz de daño genotóxico por exposición laboral, postulando a la vigilancia citogenética como un indicador que permita la detección temprana de genotoxicidad por exposición a agentes citostáticos o quimioterapéuticos.

En 2019, Palasewska-Tkacz y col. publicaron un review donde proponen que la normativa sobre seguridad y salud de los trabajadores ocupacionalmente expuestos a citostáticos no sólo son ambiguos, sino que requieren actualizaciones constantes para cumplir con los estándares de tratamientos y terapias que cambian continuamente, así como con los datos científicos más recientes sobre los efectos en la salud de la exposición ocupacional a estos agentes. Por otra parte, comentan que sería necesario realizar un seguimiento eficaz de la exposición ocupacional a los citostáticos, tanto mediante el seguimiento citogenético entre los trabajadores como en la medición de las concentraciones en el aire.

La OMS en 1998 establece la prevención como las medidas destinadas no solamente a prevenir la aparición de la enfermedad tales como la reducción de factores de riesgo, sino también a detener su avance y sus consecuencias una vez establecidas. Los biomarcadores citogenéticos cumplen con esa función, siempre y cuando se utilicen aquellos indicados en relación a la caracterización del riesgo carcinogénico y por otra parte, se analicen en el contexto indicado.

Todos los seres vivos nos encontramos expuestos a elementos en nuestro entorno que modifican los valores basales de estos biomarcadores tanto exógenos (hábitos, dieta, ambiente) como endógenos (polimorfismos, inmunogenética), de forma tal que su análisis debe tomar en cuenta estos factores “confundentes”.

Nota de Redacción:
Al momento no se cuenta con ningún indicador o prueba con suficiente sensibilidad y especificidad para poder relacionar exactamente el grado de exposición a medicamentos citostáticos y sus consecuencias para la salud, ya que además los resultados pueden verse alterados por factores exógenos, como la edad y el consumo de tabaco.

El contenido y la frecuencia de los exámenes y estudios complementarios se realizarán conforme a lo establecido en la normativa vigente.

Si bien tiene carácter mínimo obligatorio, queda a criterio del profesional interviniente la realización de otros estudios que no se hallen allí contemplados.

Medidas Preventivas

La implementación de un Sistema de Gestión de Seguridad y Salud en el Trabajo (SGSST), proporciona un marco de referencia para gestionar los riesgos.

En 2018 fue publicada la norma ISO 45001.

Se trata del primer documento internacional de gestión de seguridad y salud en el trabajo orientado a transformar las prácticas laborales en todo el mundo.

Dicho documento está integrado por normativas sobre gestión de Seguridad y Salud Ocupacional (OSHAS 18001), Medioambiental (ISO 14001) y de Calidad (ISO 9001).

En Argentina existe la Res. SRT N° 523/07 vinculada a Sistemas de Gestión de Seguridad y Salud en el Trabajo (SGSST).

Las enfermedades profesionales son prevenibles.

Como primera medida se identifican los agentes de riesgos presentes en el ambiente de trabajo y se analiza su eliminación.

En los casos que la eliminación no sea posible, se realizara la sustitución por uno menos peligroso o menos tóxico.

Si las medidas anteriormente mencionadas no pudieron ser aplicadas, y se trabaja con el o los contaminante/s se aconseja continuar acciones según el siguiente esquema:

Medidas de Ingeniería: En la fuente emisora

• Rediseño del proceso (infraestructura acorde como mínimo área de antesala, zona de paso (esclusa), área de preparación)
• Contención con extracción localizada Cabina de Seguridad Biológica (CSB) con flujo laminar vertical, Clase II tipo B o Clase III (aislador) (30% aire circulante y 70% aire exterior)
• Apartamiento (áreas específicas con acceso restringido a personal no autorizado)
• Ventilación local y general (se evitarán las corrientes de aire y los movimientos bruscos que puedan provocar turbulencias en el flujo laminar en áreas de las CBS)
• Aislamiento
• Separación

Medidas Ambientales y Administrativas: En el medio de propagación

• Delimitar y restringir el acceso a zonas de trabajo con citostáticos, especificando zonas bien diferenciadas: áreas limpias como así también zonas de paso (exclusa).
• Restringir al máximo el paso a la zona de preparación de citostáticos, siendo obligatorio la colocación de todos los elementos de protección personal y solo de personal autorizado.
• Almacenar en un área específica e identificada en un lugar separado o independiente del servicio de farmacia. La fecha de caducidad y la temperatura de almacenamiento son importantes ya que mientras que unos productos deben guardarse en heladera otros cristalizan cuando la temperatura de almacenamiento es baja.
• Implementar protocolos de acción en caso de rotura o derrames.
• Etiquetar y comunicar los peligros de los productos citostáticos y químicos que se utilizan o manipulan en el lugar de trabajo, así como las medidas para evitar los efectos adversos que podrían ocasionar dichos productos, utilizando el Sistema Globalmente Armonizado de Clasificación y Etiquetado de Productos Químicos (SGA), de implementación obligatoria en el ámbito laboral (Res. SRT N° 801/15)
• Disponer las Fichas de Datos de Seguridad en lugar visible donde se trabaje con el/ los contaminantes, se los acopie y/o manipule.
• Implementar señalización e identificación de seguridad, advertencia y protección de riesgos presentes.
• Evaluar, seleccionar, entregar e instruir en el uso, mantenimiento, cuidado y reposición de los Elementos de Protección Personal (EPP) acorde al riesgo y características de la exposición.
• Solo se podrá comer, beber y almacenar alimentos en zonas permitidas.
• Limpiar con mopa por arrastre (nunca se barrerá), la limpieza se realizará por norma de procedimiento seguro y el personal que la realice estará capacitado y entrenado e ira provisto de EPP.
• Realizar mantenimiento y revisión periódica de los sistemas de ventilación, extracción y Cabina de Seguridad Biológica (CBS) por personal calificado y autorizado.
• Trasladar los citostáticos preparados hasta el lugar de administración según protocolo y/o norma de procedimiento de trabajo seguro.
• Depositar los desechos contaminados en recipientes rígidos, impermeables y herméticos, Identificados y rotulados
• Disponer de normas de procedimiento y trabajo seguro para segregación, retiro, transporte, almacenamiento de citostáticos entre otros, complementado con su capacitación correspondiente.
• Señalizar, adecuar y gestionar el acopio y la deposición de residuos contaminantes.
• Contar con protocolos de actuación en caso de derrames, salpicaduras o pinchazos.
• Disponer de vestuarios con duchas y gabinetes de dos gavetas una para ropa limpia y la otra para ropa contaminada por cada trabajador.
• Contar con duchas de seguridad y lavamanos.
• Contar con provisión y reserva de agua para uso humano.
• Evitar que el trabajador lleve la ropa de trabajo a su casa.
• Lavar la ropa contaminada del trabajador en la empresa o tercerizar en empresas autorizadas.
• Gestionar todos los materiales no cortantes empleados para la preparación que deban ser desechados en bolsas amarillas de desechos de medicación (según la Ley Nº 24.051) por considerarse residuos “especiales”. Los contenedores de descarte deben estar etiquetados como “Material de desecho de quimioterapia”. Los materiales cortantes deben ser descartados en contenedores para agujas.
• Realizar la eliminación de los residuos siguiendo el protocolo dispuesto por la Ley N° 24.051. Los residuos citostáticos se almacenarán separados de otros residuos generados en el hospital o centro sanitario, en contenedores exclusivos. La eliminación se realizará por incineración a elevadas temperaturas que se aseguren su destrucción. Todos los envases de residuos citostáticos serán de un solo uso, y una vez cerrados, no podrán volver a abrirse, y deberán permanecer intactos hasta el momento de su eliminación.
• Realizar las investigaciones de los accidentes y de las enfermedades profesionales como así también las manifestaciones tempranas de origen ocupacional. Es importante que sean realizadas en forma conjunta por los Servicios de Medicina Laboral y de Higiene y Seguridad en el Trabajo.
• Realizar vigilancia y seguimiento de la salud de los trabajadores expuestos.

Área de trabajo:
El acceso será restringido al personal autorizado, y estará distribuido en varias zonas diferenciadas22.

• Antesala, destinada al almacenamiento y acondi-cionamiento del material.
• Zona de paso, de transferencia de materiales y personas, que actuase de barrera frente a la contaminación (exclusa). Esta zona dispondría de mecanismos que impidieran la apertura simultánea de las dos puertas. En la zona de paso, el personal debería colocarse el equipo de protección cuando vaya a entrar en la zona de preparación, y retirárselo cuando circule a la antesala.
• Sala de preparación dotada con Cabina de Seguridad Biológica (CSB). Si tiene la consideración de “zona limpia”, es necesario que el aire de impulsión pase a través de un filtro HEPA. Con sobrepresión negativa.

Las preparaciones de citostáticos deben realizarse en CSB Clase II tipo B o Clase III (aislador). Son imprescindibles para aislar al trabajador del medicamento citostático y están dotadas de un sistema de impulsión de aire filtrado que consigue que la zona de trabajo tenga un nivel de asepsia adecuado, además de ser un flujo laminar para evitar turbulencias22.

Las CSB son utilizadas exclusivamente para la preparación aséptica de medicamentos citotóxicos22.

• Recomendaciones para el trabajo en cabina de seguridad biológica:
• Acceso restringido al máximo, siendo obligatorio el uso de los EPP.
• El personal no utilizará maquillaje ni otros productos cosméticos, ya que pueden provocar una exposición prolongada en caso de contaminación.
• Trabajar con el frontal de la CSB bajado y, dentro de la cabina, evitar movimientos bruscos que puedan provocar turbulencias en el flujo laminar.
• Durante el trabajo evitar el contacto de los guantes con áreas susceptibles de ser contaminadas, en particular en contacto con la cara.
• Comprobar que la luz ultravioleta está apagada antes de introducir cualquier medicamento y antes de comenzar a trabajar.
• Colocar un paño absorbente estéril sobre la superficie de trabajo (sin cubrir la rejilla de la cabina), que se cambiará en caso de derrames y al finalizar cada sesión de trabajo.
• Mantener siempre libres las rejillas de ventilación.
• Dentro de la cabina sólo debe estar el material necesario, distribuido de forma que no obstaculice el flujo de aire.
• Colocar un contenedor para desechar agujas y un frasco de vacío para desechar restos de medicación.
• Al preparar la medicación de un mismo paciente con varias mezclas, se introducirá en la cabina la medicación y el material correspondiente a una sola mezcla.
• Los guantes deben cambiarse cada media hora cuando se trabaja de forma continua con citostáticos e inmediatamente cuando haya contaminación, exposición o rotura (al igual que la bata).
• Al finalizar el trabajo diario, proceder a la limpieza de la CSB según el procedimiento de limpieza preestablecido, apagar la cabina y cerrar el frontal.
• En caso de producirse un corte de luz, cerrar el frontal inmediatamente, comunicar y registrar la incidencia.
• Si existiera exposición accidental o derrames en laCSB, actuar según el procedimiento preestablecido (ver actuación ante derrames o exposición accidental).

Procedimientos de actuación ante derrames y exposiciones accidentales:

La adopción de medidas preventivas para el correcto manejo de citostáticos debe garantizar la minimización del riesgo de que se produzcan por derrames o exposiciones accidentales.

Los vertidos o derrames y los accidentes se pueden producir durante cualquier fase del proceso de manipulación de citostáticos22: recepción, transporte y almacenamiento, preparación, administración, recogida, eliminación y limpieza de sus residuos y excretas.

Cada hospital o centro sanitario, en función de sus necesidades, tendrá definido en su protocolo el número y contenido de los kits de derrames, así como sus ubicaciones. El kit de derrames debe estar en un lugar visible y de fácil acceso para todo el personal implicado.

La persona que vaya a recoger el vertido se vestirá con la ropa que está en el equipo (kit de derrames): batas de baja permeabilidad, calzas, guantes, gafas y mascarilla de protección respiratoria.

Es muy importante evitar la formación de aerosoles, por lo que se empapará el derrame con paño absorbente antes de proceder a su limpieza:

• Los líquidos deberán recogerse con gasas absorbentes secas.
• Los sólidos y polvo se recogerán con gasas húmedas.
• Los restos se introducirán en la bolsa con cierre hermético para posteriormente depositarlos en el contenedor de residuos de citostáticos.

Si existen fragmentos de vidrio se deberán recoger con el cepillo, una paleta o pinzas, nunca con las manos. Los fragmentos se deberán introducir en contenedores rígidos y señalizados con el pictograma de citotóxico. La limpieza de la superficie ya seca se efectuará progresivamente de las zonas menos contaminadas a las más contaminadas, con celulosa empapada de alcohol 70º. Las áreas afectadas se deberán lavar tres veces con jabón aclarando finalmente con abundante agua.

Todos los residuos y el material utilizado, incluidos los EPP, se deberán tratar como material contaminado a efectos de su eliminación: en contenedores específicos para citostáticos.

A continuación, se describen las medidas a realizar en caso de exposiciones accidentales.

• Si no hay contacto con piel ni mucosas: evitar la exposición de piel y mucosas cuando se impregnen los equipos de protección, retirándolos inmediatamente (guantes y prendas contaminadas), sin exponer la piel al EPP contaminado y desechándolos a un contenedor especial para citostáticos. Lavarse las manos con agua abundante y jabón durante diez minutos. Ponerse guantes nuevos.
• Exposición con contacto directo con la piel: si la piel está intacta deberá lavarse inmediatamente con agua la zona afectada, mínimo diez minutos. Si el área afectada está lacerada o irritada, conviene que sea examinada por el facultativo correspondiente.
• Contacto ocular: en caso de utilizar lentes de contacto, estos deberán retirarse inmediatamente.
• Lavar la mucosa conjuntival con abundante agua
• durante quince minutos y posteriormente aplicar
• solución salina al 0,9 %. Acudir inmediatamente para
• valoración por el facultativo correspondiente.

Datos Técnicos y Definiciones

Controles Ambientales y Determinantes Biológicos de Exposición
En los fármacos citostáticos la medición ambiental encuentra una dificultad para lograr una técnica de evaluación sistemáticamente abordable, debido a:

• La carencia de valores de referencia para establecer situaciones seguras.
• La falta de métodos reglados, en general, para definir las técnicas de muestreo y análisis.
• No contar con un método específico que relacione exactamente el grado de exposición a citostáticos y sus consecuencias para la salud.

Por lo que la determinación de su peligrosidad y evaluación preventiva va a resultar definida por sus propiedades fisicoquímicas, químicas o toxicológicas y a la forma en que se utiliza o se halla presente en el lugar de trabajo.

Marco Normativo

Anexos

Bibliografía

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