Paracetamol

El paracetamol, acetaminofén o n-acetil-p-aminofenol es un derivado del aminofenol con propiedades antitérmicas y analgésicas (Figura 5).

Figura 5

Su uso ha aumentado mucho en los últimos años sobre todo como antitérmico infantil en substitución de la aspirina.

Se producen intoxicaciones voluntarias en población joven en el marco de las tentativas de suicidio.
Las sobredosificaciones infantiles con efectos tóxicos son raras, pero se producen con una cierta frecuencia en adultos que ingieren dosis excesivas con fines analgésicos en períodos cortos de tiempo (10 g en 10 h).
En España su frecuencia se mantiene baja (Figuras 2 y 3), pero en países como el Reino Unido alcanza cifras del 50% de las intoxicaciones agudas, produciéndose más de 150 muertes anuales por insuficiencia hepática por esta causa.

Figura 2

Figura 3

La acción tóxica del paracetamol se ejerce sobre todo en el hígado donde, a dosis tóxicas, la vía oxidativa produce un exceso de un metabolito reactivo, la N-ACETIL-P-QUINONEIMINA, capaz de ligarse mediante un enlace covalente a las proteínas, tras agotar el glutatión intracelular – necrosis centrolobulillar = NECROSIS HEPÁTICA masiva (Esquema 3)

Esquema 3

Por un mecanismo similar puede producirse una NECROSIS TUBULAR RENAL aguda ya que el metabolito mencionado se produce también a ese nivel, aunque en menor cantidad.
El resto de los efectos tóxicos son en general consecuencia de los desórdenes producidos por la insuficiencia hepática.

• Vía de absorción: Buena absorción digestiva.
• Pico plasmático: 30 a 90 minutos.
• Volumen de distribución: 0,850 l/kg.
• Unión a las proteínas plasmáticas : 20 al 50% a dosis tóxicas.
• Metabolización hepática (Esquema 4)

Esquema 4

* Dos vías metabólicas mayores mediadas por la beta-glucuroniltransferasa, y el sistema sulfotransferasa = CONJUGADOS ATÓXICOS
* Vía menor, oxidativa, mediada por el citocromo P 450 = N-ACETIL-P-QUINONEIMINA que se conjuga con el glutatión dando un producto, que a su vez es conjugado con cisteína o ácido mercaptúrico

• Vida media: 3 horas para dosis de 1 g, 6,5 horas para 10 y 15 horas para 100 g.
• Eliminación renal: 4 a 14 % de paracetamol no metabolizado.
• Atraviesa la barrera placentaria.

* La dosis oral tóxica en humanos está alrededor de los 10 g o 150 mg/kg.
* Existe riesgo hepatotóxico a partir de una ingesta de 15 g aunque se ha descrito alguna muerte a dosis menores de 10 g.
* En los últimos años se está comprobando la aparición de hepatotoxicidad ante dosis terapéuticas altas (6 g/día) en población a riesgo.

* Síntomatología mínima en las primeras 12 a 24 horas: síntomas digestivos, naúseas, vómitos y anorexia acompañados de malestar general y diaforesis.
* Dolor abdominal con hepatomegalia y elevación de las enzimas hepáticas que conduce a una insuficiencia hepática acompañada de acidosis metabólica y coma.
* Aparece una insuficiencia renal aguda en el 1 al 2 % de los casos, acompañando o no a la insuficiencia hepática
* A dosis masivas, con concentraciones superiores a 800 µg/l, se ha descrito la producción de acidosis metabólica y coma, con mínimo daño hepatorrenal.
* La muerte puede producirse por insuficiencia hepática fulminante en el plazo de 8 días. Los pacientes que no fallecen suelen experimentar una recuperación total aunque ocasionalmente queda una fibrosis hepática residual.
* Se han descrito muertes fetales por efecto de dosis hepatotóxicas en la mujer embarazada.

* La ausencia de síntomas específicos en las primeras horas lo hace difícil si el paciente no refiere la ingesta de una dosis tóxica. Esto retrasa, fatalmente en algunos casos, la administración del antídoto.
* Se puede determinar su concentración plasmática por colorimetría/espectrofotometría o técnicas de cromatografía líquida o gas-líquida. Guarda una buena correlación con la probabilidad de aparición del efecto hepatotóxico (Figura 6). La muestra de sangre debe obtenerse a partir de las 4 horas de la ingesta tóxica.

Figura 6

* Vigilancia de las enzimas hepáticas cuya alteración es un indicador precoz de la gravedad de la intoxicación.
* A partir de las 12 horas puede detectarse una elevación de la actividad aminotransferasa del suero (AST, ALT) y una prolongación del tiempo de protrombina. Ambos signos pueden ser precedidos por un aumento de la bilirrubina plasmática no conjugada.
* Debe controlarse también el comportamiento renal, así como el equilibrio ácido base.

* La gravedad depende muy directamente de la capacidad de hepatotoxicidad de la dosis absorbida.
* La aparición de signos bioquímicos o clínico indicativos de afectación hepática es de pronóstico grave y debe ser tenida en cuenta en la pauta terapéutica.
* Los mejores indicadores del pronóstico grave son:

• pH inferior a 7,30
• tiempo de protrombina superior a 100 segundos
• creatinina superior a 300 µmol / l

* Poblaciones a riesgo

• Población sometida a inductores enzimáticos = Alcohólicos, epilépticos en tratamiento
• Población con déficit de glutatión = malnutrición, situaciones caquécticas de cualquier origen, ingestas crónicas de dosis altas de paracetamol.

• Tratamiento sintomático:
– Los casos leves apenas requieren tratamiento.
– En casos con citolisis hepática: tratamiento de mantenimiento del fracaso hepático incluyendo la posibilidad de transplante hepático.
– Medidas de evacuación digestiva convencionales: puede aplicarse lavado gástrico o emésis, junto con carbón y catárticos si se considera necesario.
– El tratamiento eliminador, renal o extrarrenal, no está indicado. Puede ser necesaria la hemodiálisis en caso de fracaso renal.

• Tratamiento antidótico:
– La utilización como antídoto de la N-acetilcisteína permite evitar la necrosis hepática (Esquema 5).